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白屈菜紅堿誘導細亡的機理綜述.doc


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白屈菜紅堿誘導細亡的機理綜述.doc
文檔介紹:
白屈菜紅堿誘導細胞凋亡的機理綜述【關鍵詞】 白屈菜紅堿;,,細胞凋亡摘要:筆者回顧了10多年來白屈菜紅堿誘導細胞凋亡的細胞和分子機理的研究,總結這些機制包括白屈菜紅堿對BclXL和PKC的復雜作用,促進Cytc的釋放和ROS的產生以及對微管蛋白的抑制作用;同時簡要地介紹了相關的實驗。關鍵詞:白屈菜紅堿; 細胞凋亡ReviewontheMechanismofApoptosisInducedbyChelerythrineAbstract:Thisarticlereviewsrecenttenyears’investigationsinthemolecularandcellularmechanismsofactionsbywhichchelerythrineinducescellsapoptosis,plexfunctionsofchelerythrineonBclXL(anantiapoptosismemberofBclfamily)andPKC,promotionsCytCreleaseandROSgenerationandinhibitionontubulinpolymerization.Italsobrieflyintroducestherelativetests. Keywords:Chelerythrine; Cellsapoptosis 白屈菜紅堿屬于苯并菲啶類堿,其***化物分子分子式是C21H18NO4Cl,分子量是,能溶解于水和DMSO。對它的藥理作用的研究由來已久。Steven等[1~7]在體外實驗中證實白屈菜紅堿對9種腫瘤細胞(HT29,MCF7,MCF7ADR,DaOY,SQ20B,SCC61,JSQ3,SCC35,LnCaP)表現細胞毒性。細胞通過不同濃度的白屈菜紅堿處理在37°C下孵育h,其ED50的范圍是2~μm[8]。對化學和放射耐受的腫瘤細胞株包括SQ20B,JSQ3,61表現了與其它相同的劑量-效應曲線。值得好奇的是在對SQ20B細胞產生相同的作用時,白屈菜紅堿和順鉑的藥物劑量相當[9~10]。在體內,腫瘤模型導致腫瘤生長抑制,接受藥物處理組大鼠 1 白屈菜紅堿和Bcl2家族 白屈菜紅堿抑制BclXLBH3的相互作用已經證明BAK和BAD蛋白的BH區必須結合到BclXL才能發揮它們促凋亡的作用[11~13],進一步證明BAKBH3縮氨酸單獨就有誘導多種細胞凋亡的作用[14~17],暗示促凋亡蛋白的BH區和Bclχl的相互作用在促凋亡信號的調節中具有重要意義,因此能夠抑制BclXLBH區相互作用的的小分子化合物能夠潛在地充當凋亡調節器。基于FP技術設計一個高通量的篩子旨在鑒別能夠阻斷BclXL和BAK的BH3區相互作用的化合物[18],總共10423種來自于植物、放射菌類真菌類、海洋無脊椎動物、海聲細菌的提取物被篩選[19],其中12種提取物被選取用來分離活性成分,而發現4種植物提取物的有效成分都是白屈菜紅堿,白屈菜紅堿在IC501.μM置換了重組體GSTBcLXL融合蛋白中熒光標記的BH區縮氨酸[19],證明白屈菜紅堿是BclXLBH3的相互作用的抑制劑。 白屈菜紅堿阻止了BclXL和BAX之間的相互結合BclXL與BAX的結合是BclXL發揮作用的前提,而當BAX在細胞內超表達,并形成同源二聚體時,細胞對死亡信號的反應增強。所以BCL2與BAX的比例,即BCL2/BAX異源二聚體與BAX/BAX同源二聚體的比例,決定了細胞對凋亡信號的反應。白屈菜紅堿能夠阻止BAX與Bcl2的結合,白屈菜紅堿對BAX和BclXL的作用是特效的,有趣的是白阻止BAX對Bcl2的結合呈劑量依賴性[19~25]。 白屈菜紅堿誘導BclXL過表達細胞SHSY5YCells凋亡過表達Bcl或者BclXL能夠阻止細胞多種形式的細胞死亡誘導刺激,例如放射和很多生化藥物[26,27],限制濃度的內生因子所提供的先于線粒體步驟的凋亡信號途徑能夠被BclXL過表達所阻止[19]另一方面,如果一種化合物能夠直接作用于BclXL,它就應該能輕易地克服這種蛋白的作用,因為細胞蛋白的濃度,即使在過表達的情況下相對于可以獲取的小分子化合物也是有限的。為了驗證這個假設,Mark等人制作了過表達BclXL的SHSY5Y細胞。在這種細胞里BclXL的水平大大地被提高,然而其它的Bcl2家族成員例如BAX,BAK,和BID相對保持在一個穩定的適度下調的B水平。在2μmol/L以下的低濃度,過表達的BclXL能夠產生對白屈菜紅堿殺傷作用的抵抗。在高濃度,白屈菜紅堿越過BclXL的保護作用而誘導這種細胞凋亡[19]。這個數據顯示白屈菜紅堿誘導凋亡是直接抑制BclXL/Bcl2。當前驗證的BclXLBH3相互作用的抑制劑本質上都是促凋亡劑。在延誤腫瘤生長 內容來自淘豆網www.grzdcp.live轉載請標明出處.
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